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    A certain medical care 

    枸櫞酸托瑞米芬的藥理作用
    來源: | 作者:川貝生物 | 發布時間: 2023-02-14 | 414 次瀏覽 | 分享到:

    【背景及概述】[1][2]

    乳腺增生癥臨床近年發病率呈上升勢態。目前,平均統計為50%,部分地區已達60%~70%。根本原因是雌激素過度作用,而起保護作用的孕酮水平相對較低,使乳腺組織隨生理周期而增生后的復舊發生紊亂引發此病。因而 ,阻止雌激素與乳腺組織過度接觸是治療該病的思路之一。國內外早有用他莫昔芬治療乳腺增生的報道 。

    枸櫞酸托瑞米芬( toremifene cit rate) ,化學名為Z-2-[ 4-( 4-氯-1,2-二苯基) -1-丁烯基]苯氧基]-N ,N -二甲基乙胺單枸櫞酸鹽,系由芬蘭Farmos公司開發,并于1988年首次在芬蘭上市的非甾體抗雌激素類抗腫瘤藥物,主要用于治療乳腺癌。多年來的基礎和臨床研究表明,其阻斷雌激素的作用相當于或高于三苯氧胺(TAM)。與他莫昔芬同樣具有抗雌激素和類雌激素的雙重作用。由于托瑞米芬的類雌激素作用較他莫昔芬少,僅為其1/40,所以較少發生類雌激素作用所帶來的不良反應,如子宮內膜增厚及視網膜改變等不良反應。因而,安全性優于TAM?,F已推薦用于乳腺癌的一線治療。托瑞米芬被世界衛生組織列為非致癌、無基因病毒的藥物。耐受性好、能減少骨質喪失、改善血脂。是美國FDA 二十年來繼三苯氧胺后首個被批準的最新一代抗雌激素藥物。

    【藥代動力學】

    a)一般特性:枸櫞酸托瑞米芬口服后被迅速吸收。3小時(介于2 - 5小時) 內血清達峰濃度。進食對吸收無影響但會使峰濃度延遲1.5 - 2小時出現。進食引起的變化無臨床意義。血清濃度曲線可用兩動相方程式來描述。第一相(分布)半衰期為4(介于2-12)小時,第二相(排泄)半衰期為5(介于2-10)天。由于缺少靜脈給藥的研究,體內基本分布數據(全身清除率CL及分布容積V)無法估計。枸櫞酸托瑞米芬與血清蛋白(主要是白蛋白) 大量結合(99.5%)。每日口服枸櫞酸托瑞米芬劑量在11-680毫克內,血清枸櫞酸托瑞米芬藥物動力學呈直線性動力。推薦劑量每日60毫克穩態血清濃度的平均枸櫞酸托瑞米芬濃度為0.9 (介于0.6 - 1.3) 微克/毫升。枸櫞酸托瑞米芬被廣泛代謝。人血清中主要代謝產物為N-去甲基托瑞米芬,平均半衰期為11(介于4-20)日。其穩態濃度是原化合物的二倍。具有相似的抗雌激素作用,但不如原化合物抗腫瘤作用強。其與血清蛋白結合比托瑞米芬更為廣泛(>99.9%)。血清中檢測出三種次要代謝物: 去氨氫氧化托瑞米芬、4-氫氧化托瑞米芬、和N、N-二去甲基托瑞米芬。理論上這些代謝物都具有激素作用,但在枸櫞酸托瑞米芬治療過程中產出的濃度太低,因而不具有重要生物作用。枸櫞酸托瑞米芬主要以代謝物從糞便中排出??捎?/span>肝腸循環??诜考s10%以代謝物的形式從尿中排泄。由于排泄緩慢,故血清中的穩態濃度要4至6周才可達到。

    b)患者特點:用推薦劑量每日60毫克時,臨床療效與血清濃度無正面關系。關于多種樣式代謝無相關數據。枸櫞酸托瑞米芬在人體中代謝所需酶系為細胞色素P450依賴肝復氧化酶。主要代謝途經,N-去甲基化,的重要媒介為CYP3A。一項關于枸櫞酸托瑞米芬藥物動力學的開放性研究,將患者分成四平行組(每組10人):正常人組、肝功能損害組(中位AST 57U/L、中位ALT 76U/L、中位r-GT 329U/L)或肝功能激活組(中位AST 25U/L、中位ALT 30U/L、中位r-GT 91U/L -這組患者用抗癲癇藥治療)和腎功能損害組(Cr 176μmol/L)。研究結果托瑞米芬藥代動力學在腎功能損害組比正常人組中無明顯變化。肝功能激活組托瑞米芬及其代謝物則排泄明顯增加,而肝功能損害組則下降。

    【適應癥】[3]

    絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。


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